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2023年7月26日，www.凯时-共赢共欢乐房产新药情报库正式发布最新管线及www.凯时-共赢共欢乐房产调研报告《mrna疫苗的管线及专利调研报告》（以下简称“报告”）。报告共分为前言、mrna疫苗的简介、管线药物、专利分析、总结五部分。在“mrna疫苗的简介”部分，报告介绍了mrna的结构与合成、疫苗的递送系统、mrna 在体内的翻译与降解过程；在“管线药物”部分，先对“全球研发概况’进行了统计，后解析了mrna疫苗在传染性疾病和癌症中的应用；在第四章节概括了mrna疫苗相关专利的全球分布特点，并对头部企业moderna的专利布局进行了较为详细的分析。
报告全文限时免费阅读下载，了解详情请点击下方图片。
1.1 mrna的结构与合成
成熟的mrna包括5'帽、编码区、非编码区和poly(a)尾，各自的位置和功能如下：
l 5'帽（cap）：这是一个特殊的修饰，由一个7-甲基鸟嘌呤（7-methylguanosine）形成，跟mrna的5'端通过三个磷酸基团（triphosphate bridge）连接。它既有保护mrna不被降解的作用，同时也是转录后修饰的重要步骤，涉及rna的翻译和核质运输。
l 5'非翻译区（5' utr）：位于5'帽和编码区之间的区域，对于翻译的启动有一定的调控作用。
l 开放阅读框（open reading frame，orf）是结构基因的正常核苷酸序列，从起始密码子到终止密码子的阅读框可编码完整的多肽链。
l 3'非翻译区（3' utr）： 位于编码区和poly(a)尾之间的区域，对于mrna的稳定性、核质运输及翻译调控等均有重要作用。
l poly(a)尾：由多个腺苷酸（adenine）组成，添加在mrna 3'端，有助于增强mrna的稳定性、提高翻译效率。
所以在ivt mrna的体外合成过程中，除了dna质粒克隆、dna质粒线性化、转录外，还需要进行加帽、加尾修饰。如图1，转录、加帽和加尾反应可以根据需要设计为图中的三种合成路径。在实际研发过程中，加帽技术、5’utr和3’utr的优化设计、poly(a)尾的优化设计等对mrna的稳定性、翻译效率、体内降解等有重要影响。
图1 ivt mrna的体外合成过程
1.2 递送系统
mrna作为带负电荷的大分子（大约1-15 kb），很难穿过细胞膜，大量mrna被困在内体（endosome）中，无法释放到细胞质中进行翻译。其次，mrna的中位细胞内半衰期约为7小时，存留时间太短。载体的优劣对mrna的稳定性、转染效率、功效、免疫原性等有重要影响。在多种递送系统中使用最广泛的是脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，lnp），它主要由可电离脂质、胆固醇、磷脂和peg-脂质组成，基于lnp的mrna递送系统具有很大的优势，包括较高的稳定性、转染效率、功效、安全性和低成本制造工艺等。这也是现在fda批准上市的mrna疫苗种唯一使用的递送技术。
1.3 体内翻译与降解
一旦进入细胞，释放到细胞质中的mrna会被迅速识别，并以eif4f依赖性途径启动mrna的翻译（图2），募集预起始复合物（pic），mrna环化、48s pic形成后，48s pic核糖体亚基在eif4a解旋酶的帮助下扫描并找到起始密码子，解析5′utr中的二级mrna结构。然后，eifs被释放，60s核糖体亚基形成80s核糖体后参与启动mrna翻译的延伸。mrna在核糖体中被解码，产生特定的氨基酸链或多肽。
图2 mrna在体内启动翻译的过程
mrna的半衰期一般很短，细胞外裸露的mrna会被核糖核酸内切酶（rnase）快速降解，并且不能有效内化。细胞内的mrna翻译完成后也会被正常的代谢途径降解，翻译和衰变之间存在着平衡，积极参与翻译的结构也与mrna的衰变密切相关，尤其是5'帽和poly(a)尾。
2.1 mrna已成为疫苗的主要研发类型
在智慧芽新药情报库的药物检索板块，选择“疫苗”为药物类型进行检索，共得到4,935条药物结果。数据显示，相比治疗性疫苗，当前疫苗仍以预防性疫苗为主；mrna疫苗有413种，dna疫苗有265种，这两类新型核酸疫苗的研发数量已经超过了传统疫苗（图3）：灭活疫苗（235种）、减毒活疫苗（202种）。
图3 疫苗的类型分布
2.2 药物研发阶段
mrna疫苗因新冠疫情进入快速发展期，当前仍处于早期开发阶段， 97.5%药物的开发处于临床前阶段，涉及195种，其中占比最高的为药物发现阶段，有45种药物。已有9种产品上市，全部为新冠疫苗。
图4 mrna疫苗的研发阶段分布
2.3 mrna疫苗的靶点与适应症分布
进一步搜索mrna疫苗发现，截止到2023年07月25日，全球共有413个mrna疫苗药物，来自238个机构，覆盖40个靶点和99个适应症，开展648个临床试验。根据提供的数据，sars-cov-2 s蛋白是mrna疫苗领域开发最多的靶点（图5），有8个药物已经获批上市，28个药物在临床前阶段；新冠病毒抗原也是一个常见的靶点，有1个药物已经获得批准上市，4个药物在临床前阶段。这两个靶点开发的适应症都是新型冠状病毒感染。
图5 排名前十的靶点与适应症及其药物所属研发阶段
申请/授权趋势：与一些新兴靶点有非常明显的专利申请高峰不同，mrna疫苗并非近几年兴起的技术，每年申请的专利数量较为平稳，如图6，从申请时间维度分析，近20年对于mrna疫苗的专利申请在2015年之前波动不大，基本在6000-9000之间。2015年之后出现较明显的增长趋势，2020年mrna疫苗专利申请数量首次突破12000件，2021年最多，达到13522件。新的递送技术、结构优化、产品、适应症等方面的突破，成为mrna疫苗发展的新动力，专利的侧重点也在逐渐发生变化。
图6 近20年专利申请/授权趋势（如果2012年专利申请在2014年获得授权，授予的专利将在2012年专利申请中以绿色显示）
国家/地区分布：受理局是指负责处理专利申请和授权的机构。如图7，我们可以看出，申请专利数最多的受理局是美国，共有57023件专利申请。其次是世界知识产权组织（34434件）和欧洲专利局（28027件），中国受理局排在第9位，共受理5588件。
图7 前十个受理局的专利受理情况
治疗领域分布：肿瘤超过感染性疾病成为mrna疫苗主要布局的治疗领域（图8）。将两个领域的专利申请趋势进行对比，感染领域除2021年有4753件申请外，其余年份的申请数量基本都不超过3000件（图9），而肿瘤作为主要开发领域申请数量一直略高于感染领域，2013年后更是出现稳定的增长趋势，2020年高达5381件（图10）。
图8 mrna疫苗相关专利涉及的治疗领域
图9 mrna疫苗相关专利在感染领域的申请与授权趋势
图10 mrna疫苗相关专利在肿瘤领域的申请与授权趋势
mrna疫苗的快速发展离不开mrna结构优化和体内递送技术等领域的重大突破。rna、脂质和聚合物生物化学的大量基础研究，使mrna疫苗的临床试验成为可能。mrna疗法因导入基因产生特定功能蛋白而有望成为多种难治性疾病的有效治疗，包括传染病、代谢性遗传病、癌症、心脑血管疾病等。而且与同样导入基因的dna疗法相比，mrna进入细胞质即开始翻译，不需要进入细胞核，安全性更高；也更容易设计制备，可以快速应用于多种疾病。mrna疗法的突出优势吸引众多公司投资、布局该赛道，尤其是新冠疫情开始后的这几年，mrna已经成为最有吸引力的开发领域之一。moderna therapeutics，这家成立于2010年的公司，为促进mrna疫苗的开发和商业化，筹集了近20亿美元的资金。总之，面对无法治愈和顽固性疾病，mrna疫苗所展现出来的诸多潜力，使人们对mrna疫苗的发展、创新和突破充满期待。
